Muchos ensayos clínicos de nuevos medicamentos contra el cáncer podrían estar excluyendo inapropiadamente a algunas personas con “fenotipo Duffy nulo”, un rasgo que se encuentra predominantemente en personas de ascendencia africana o de Medio Oriente, informan en un nuevo estudio investigadores del Instituto de Cáncer Dana-Farber y la Universidad Queen Mary de Londres.
El fenotipo Duffy-null produce niveles relativamente más bajos de glóbulos blancos llamados neutrófilos cuando se miden en la sangre.
Esto no se debe a que tengan menos neutrófilos en general, sino a que se encuentran con mayor frecuencia en otros tejidos corporales.
Por lo tanto, las pruebas que restringen la elegibilidad para ensayos clínicos a pacientes con ciertos niveles de neutrófilos en sangre pueden estar discriminando injustamente a pacientes que podrían beneficiarse potencialmente de las terapias de los ensayos.
El hecho de no tener en cuenta el fenotipo Duffy nulo también significa que las recomendaciones para muchos medicamentos estándar contra el cáncer exigen, de manera inadecuada, dosis menos efectivas para algunos individuos, dicen los investigadores.
Se realizan pruebas que cuentan los neutrófilos en una muestra de sangre para garantizar que los pacientes puedan recibir tratamiento de quimioterapia u otros medicamentos contra el cáncer de forma segura.
Los niveles de neutrófilos, glóbulos blancos que matan bacterias y otros microbios extraños, suelen verse reducidos por los medicamentos contra el cáncer, lo que aumenta potencialmente
el riesgo de infección.
Para que los pacientes cumplan los requisitos para participar en un ensayo clínico o recibir una dosis estándar de muchos medicamentos contra el cáncer, sus niveles de neutrófilos deben estar por encima de un cierto umbral para garantizar que retendrán una cantidad suficiente de estas células después del tratamiento.
El umbral se estableció mediante estudios realizados principalmente en pacientes de ascendencia europea que rara vez presentan el fenotipo Duffy-null.
Sin embargo, muchas personas sanas con el fenotipo Duffy-null (en su mayoría personas de ascendencia africana y de Oriente Medio) normalmente tienen niveles más bajos de neutrófilos en la sangre y niveles relativamente más altos en otros tejidos.
“La variación natural en los recuentos de neutrófilos entre personas de diferentes ascendencias se ha descrito históricamente mediante el diagnóstico inexacto y ahora obsoleto de ‘neutropenia étnica benigna’”, dice Stephen Hibbs de la Queen Mary University de Londres, quien dirigió el estudio, publicado hoy por JAMA Network Open , y del cual el Dr. Andrew Hantel de Dana-Farber es autor principal.
“Pero dado que se descubrió que esta variación era causada por el fenotipo nulo de Duffy, necesitamos volver a examinar las formas en que la interpretación errónea del recuento de neutrófilos puede afectar la atención al paciente”.
Las personas con el fenotipo Duffy-null tienen la misma capacidad de combatir las infecciones que otras personas.
La preocupación es que han sido excluidas de los ensayos clínicos porque los niveles de neutrófilos en sangre que son normales para ellas pueden caer por debajo de los puntos de corte para la participación en el ensayo. En este estudio, exploramos hasta qué punto ocurre esto”.
Los investigadores examinaron los criterios de participación de 289 importantes ensayos de fase III de medicamentos para los cinco cánceres más frecuentes en Estados Unidos y el Reino Unido: cáncer de próstata, de mama, colorrectal y de pulmón, y melanoma .
Los medicamentos incluían agentes quimioterapéuticos, terapias dirigidas y terapias hormonales (que generalmente no reducen los niveles de neutrófilos).
Descubrieron que el 76,5% de los ensayos excluía a pacientes cuyos recuentos de neutrófilos en sangre se encontraban dentro del rango normal para las personas con el fenotipo Duffy-null. Los ensayos con la tasa de exclusión más alta (86,4%) fueron para pacientes con cáncer colorrectal.
Incluso los ensayos de terapias hormonales contra el cáncer (que generalmente no reducen los niveles de neutrófilos) tuvieron una tasa de exclusión significativa.
Los investigadores también examinaron hasta qué punto los protocolos de ensayos clínicos requieren que se modifiquen las dosis de los medicamentos para los pacientes con recuentos de neutrófilos más bajos.
“Las pautas de tratamiento establecidas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) se basan en los ensayos clínicos en los que se probaron esos medicamentos”, explica Hantel.
“Si un ensayo estipula que se debe reducir o retrasar la dosis si el recuento de neutrófilos en sangre de un paciente está por debajo de un determinado nivel, los médicos suelen utilizar esas modificaciones una vez que el medicamento se aprueba como terapia estándar.
Sabemos que, en muchos casos, las tasas de supervivencia son menores para los pacientes que reciben dosis reducidas o retrasadas”.
Los investigadores revisaron 71 ensayos clínicos que condujeron a los regímenes de tratamiento recomendados por la NCCN.
Encontraron que más de la mitad requerían reducir la dosis del fármaco, retrasar su administración o suspenderlo si el recuento de neutrófilos de un participante caía por debajo de un nivel que todavía era normal para las personas con el fenotipo nulo de Duffy.
Cuando analizaron los cambios recomendados según las etiquetas individuales de la Administración de Alimentos y Medicamentos para cada terapia utilizada, se observó una tasa similar de cambios de dosis.
“El efecto de estas recomendaciones es reducir de forma inapropiada la intensidad del tratamiento para pacientes que probablemente tolerarían dosis regulares”, afirma Hantel.
Basándose en sus hallazgos, los investigadores recomiendan que los ensayos clínicos de medicamentos contra el cáncer permitan la entrada a pacientes con recuentos de neutrófilos más bajos, pero normales para ellos.
“A todos los que se les esté evaluando para entrar en el ensayo se les debe realizar una prueba para detectar el fenotipo Duffy-null. Si son Duffy-null y sus recuentos están dentro del rango de referencia para ese grupo, se los debe admitir”, señala Hantel.
En los ensayos actuales y futuros, se debe aplicar el mismo principio para determinar si los participantes del ensayo requieren dosis más bajas o más tardías: las personas con fenotipo Duffy-null cuyos neutrófilos se encuentran dentro de su rango saludable deben ser elegibles para recibir dosis completas del fármaco en estudio.
En el caso de los ensayos que ya se han completado, se necesitan estudios de seguimiento para determinar si la administración de dosis completas a personas con fenotipo Duffy-null y recuentos de neutrófilos más bajos es segura y eficaz, afirman los investigadores.
“La inequidad sanitaria en el tratamiento y la investigación del cáncer tiene muchas causas, y algunas son más difíciles de abordar que otras.
Los criterios de neutrófilos para los ensayos clínicos y las modificaciones de las dosis son un factor oculto que contribuye a la inequidad y que se puede rectificar.
Ahora es necesario adoptar medidas para modificar estos criterios a fin de garantizar que los pacientes sin la prueba Duffy no se vean en desventaja”, afirmó Hibbs.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y el Wellcome Trust.
