El hecho de que nuestro sistema inmunológico capture y destruya las nanopartículas y los fármacos que transportan ha sido un problema en el campo de la nanomedicina desde hace tiempo. Pero, en la lucha contra el cáncer, los investigadores ahora están tratando de explotar este problema para su beneficio.
Investigadores de todo el mundo buscan identificar técnicas que utilicen nanopartículas en el tratamiento de enfermedades. Estas partículas tienen un diámetro de unos 100 nanómetros, una milésima de milímetro, y dentro de ellas los investigadores están insertando un gran número de moléculas de fármacos aún más pequeñas.
El optimismo por este enfoque en el tratamiento de varias formas de cáncer ha sido particularmente grande.
«En el tejido sano, donde los vasos sanguíneos están intactos, las nanopartículas no pueden escapar», le dice Hak a Gemini.
Saber esto hace que sea más fácil dirigir las drogas a los destinos deseados, y también podemos limitar el volumen de drogas que llegan a las partes del cuerpo donde pueden causar daño.
Sin embargo, la nanomedicina se enfrenta a un gran problema. Nuestro sistema inmunológico no acepta cuerpos extraños pequeños y desconocidos.
¿Un virus o una droga?
«Las nanopartículas tienen aproximadamente el mismo tamaño que un virus y normalmente están formadas por moléculas que no pertenecen naturalmente a la sangre. Esto significa que el cuerpo las descubrirá y las eliminará», explica Hak.
Como resultado, las nanopartículas no estarán presentes en la sangre durante el tiempo suficiente para liberar una dosis adecuada de fármacos al tumor objetivo.
«Gran parte de nuestra investigación se ha centrado en desarrollar partículas que puedan prolongar su presencia en la sangre», dice Hak. «Hemos tenido cierto nivel de éxito, pero la absorción del fármaco por el tejido tumoral sigue siendo limitada. En ratones, hemos logrado muchos resultados excelentes, pero el efecto sigue siendo algo limitado en humanos», dice.
Al igual que con tantas otras tecnologías con el prefijo ‘nano-‘, la nanomedicina está tardando un tiempo en estar a la altura de las expectativas que generó hace una o dos décadas.
«En relación con el alcance de este campo de investigación, se ha logrado muy poco en términos de tratamientos clínicos. Pero llegaremos allí, estoy convencido de eso», dice Hak.
Mientras tanto, él y sus colegas están probando una ruta alternativa a los tumores para los nanofármacos. En lugar de luchar contra el sistema inmunitario, el nuevo enfoque consiste en asociarse con él y seguirle el juego.
Células inmunitarias agresivas
Es muy difícil evitar que las células inmunitarias consuman las nanopartículas. Estas células son especialistas en la búsqueda y eliminación de cuerpos extraños. Al mismo tiempo, nuestro conocimiento sobre las funciones que desempeñan estas células ha mejorado considerablemente y se han desarrollado una serie de nuevos tratamientos en el campo de lo que llamamos inmunoterapia.
«Estamos tratando de combinar estos dos aspectos como parte de nuestra investigación, y no somos los únicos», dice Hak. “Hay muchos investigadores en todo el mundo que se han dado cuenta de esto y que están tratando de explotar las interacciones que involucran a las células inmunitarias”, dice.
«Nuestra intención es utilizar los propios mecanismos de defensa del cuerpo para atacar los tumores cancerosos. No necesariamente nos dirigimos directamente a las células cancerosas, pero queremos crear condiciones menos favorables para su crecimiento y desarrollo», explica Hak.
Dirigir los medicamentos directamente a las células cancerosas no es lo más importante. El objetivo clave aquí es qué hacen los medicamentos cuando interactúan con las células inmunitarias y el sistema inmunitario.
¿Qué está pasando en los tumores vivos?
Para lograr esto, los investigadores necesitan más conocimiento sobre lo que sucede realmente con las nanopartículas y las moléculas de fármaco que transportan. Una de las técnicas que están utilizando se llama microscopía intravital.
«La microscopía intravital implica tomar películas e imágenes de tumores vivos en ratones bajo un microscopio», dice Hak. «Esto nos permite observar células cancerosas individuales y examinar las paredes de los vasos sanguíneos», explica.
Las nanopartículas son demasiado pequeñas para ser identificadas de forma aislada pero, al hacerlas auto iluminadas, podemos seguir sus movimientos.
«Son demasiado pequeños para verlos individualmente, incluso bajo un microscopio, pero sabemos dónde están porque podemos detectar su fluorescencia», dice Hak.
«Podemos ver que las células inmunitarias se mueven y que han absorbido una gran cantidad de partículas fluorescentes», dice Hak. “Dentro del tumor podemos ver células que están bastante inmóviles y que también han captado partículas”, explica.
«Podemos ver que algunas células inmunitarias en realidad parecen ser responsables, al menos en parte, de la captación de partículas en el tumor. No es posible observar esto utilizando técnicas distintas a la microscopía intravital», dice Hak.
No es posible obtener este tipo de información utilizando técnicas de exploración MRI o PET.
«La microscopía intravital nos ha proporcionado una mejor comprensión mecánica de cómo se acumulan estas partículas en un tumor», dice Hak.
Cambiar el comportamiento de las células inmunitarias
Los investigadores han demostrado que, de hecho, es posible introducir las partículas en las células inmunitarias del tumor. El siguiente paso es identificar el fármaco correcto y, sobre todo, asegurarse de que tendrá un efecto terapéutico. La respuesta natural de las células inmunitarias es intentar destruir las nanopartículas, y están más que adecuadamente equipadas para lograrlo.
«Las células inmunitarias intentan descomponer las partículas», dice Hak. «Contienen una variedad de enzimas y ácidos, así como espacios dedicados, o compartimentos, donde envían material para su destrucción», dice.
Estas células inmunes son lo que los investigadores llaman fagocitos, del griego que significa «células que comen». Hak y sus colegas buscan manipular estos fagocitos para que cambien su comportamiento.
«Estamos trabajando con dos medicamentos diferentes que hemos encapsulado dentro de las nanopartículas y ahora estamos tratando de ver qué tipo de efectos tienen sobre las células inmunitarias», explica Hak.
Se dirigen a los fagocitos porque pueden «cambiar de bando» y trabajar en beneficio del tumor en lugar de en su contra.
«Sabemos que estas células juegan un papel clave cuando un tumor crece y se desarrolla. El tumor logra engañarlas para que trabajen en su beneficio», dice Hak.
“Lo que estamos tratando de hacer es manipular o cerrar las funciones de las células que trabajan para el tumor”, dice.
Resultados de pruebas prometedores en ratones
En efecto, esto significa que los investigadores están intentando aumentar la absorción de nanopartículas por parte de las células inmunitarias. Esto es todo lo contrario de lo que la investigación médica ha estado tratando de lograr durante muchos años. Actualmente, están investigando cómo funciona el proceso en células inmunitarias humanas aisladas y en ratones con cáncer de mama.
«Completamos los primeros experimentos terapéuticos hace unas semanas y los resultados son muy interesantes», dice Hak. «Pero queda mucho trabajo por hacer antes de que podamos sacar conclusiones. Tomará tiempo identificar exactamente cómo hacemos las cosas, así como qué concentraciones y tiempos de incubación son los más apropiados», explica.
«Hay mucho que tenemos que averiguar antes de que podamos decir que esta técnica funciona», dice Hak. «Tal vez nos demos cuenta de que no funciona en absoluto con los dos medicamentos que hemos seleccionado. En ese caso, es posible que tengamos que empezar de nuevo desde cero con nuevos medicamentos», dice.
Un cuello de botella clave en el proceso, no solo para este proyecto, sino para todo el campo de la nanomedicina, es tratar de persuadir a las partículas que transportan las drogas para que abandonen los compartimentos donde las células las han enviado para su destrucción.
«Parece que las moléculas que estamos usando pueden escapar», dice Hak. «Nuestros resultados iniciales lo confirman, por lo que creo que lo lograremos, aunque es demasiado pronto para decirlo con certeza», dice.
Oportunidades para enfoques innovadores
Al igual que con todas las demás investigaciones médicas, se deben tomar muchos pequeños pasos antes de que podamos aplicar nuevos métodos de tratamiento a los pacientes. Sjoerd Hak ve este proyecto como parte de un panorama mucho más amplio.
«Por supuesto, sería muy emocionante si tuviéramos que identificar un tratamiento que funcionara tan bien que justificara una mayor investigación precisamente sobre el mismo nanofármaco que estamos fabricando», dice.
«Pero desde un punto de vista personal, estoy más interesado en demostrar que podemos lograr efectos terapéuticos usando esta técnica. Después de todo, ofrece oportunidades para varios enfoques terapéuticos nuevos», dice Hak.
