El número de personas con la enfermedad de Alzheimer está aumentando rápidamente. Algunos aclaman los anticuerpos monoclonales humanos que eliminan los depósitos de beta-amiloide del cerebro como los primeros tratamientos modificadores de la enfermedad.
Sin embargo, no están exentos de controversia: la Administración de Drogas y Alimentos aprobó aducanumab a pesar de la falta de evidencia sobre su eficacia y las preocupaciones sobre los efectos adversos. Medical News Today habló con una variedad de expertos sobre la controversia.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), al menos 55 millones de personas de Trusted Source en todo el mundo viven actualmente con demencia. La demencia afecta con mayor frecuencia a las personas mayores de 65 años, y dado que las personas viven más tiempo, la OMS espera que el número alcance alrededor de 140 millones para 2050.
La enfermedad de Alzheimer representa el 60-70% de los casos de demencia. Una característica de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de placas de beta-amiloide en el cerebro, que hasta ahora los investigadores han pensado que interrumpen la transmisión de los impulsos nerviosos y causan muchos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, todavía se debate el papel de la beta-amiloide en la enfermedad.
Los medicamentos que eliminan estas placas fueron aclamados como un gran avance en la búsqueda de tratamientos efectivos para la enfermedad de Alzheimer, y varios están en desarrollo y en ensayos clínicos.
Pero, ¿son los medicamentos maravillosos que esperan los pacientes, los familiares y los investigadores?
Medicamentos para limpiar la placa
La mayoría de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer alivian los síntomas y ayudan a las personas con la enfermedad a funcionar durante más tiempo que sin tratamiento.
Dos nuevos medicamentos que recientemente han recibido mucha atención, aducanumab y lecanemab, son anticuerpos monoclonales humanos (hMabs).
Estos son, según sus fabricantes, los primeros medicamentos «modificadores de la enfermedad» para la enfermedad de Alzheimer.
Hay muchos hMabs bajo investigación como tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. Actúan eliminando las placas de beta-amiloide que se acumulan en el cerebro de las personas con Alzheimer.
La teoría detrás de ellos es que, dado que estas placas interfieren con la transmisión de los impulsos nerviosos, la eliminación de las placas debería mejorar las capacidades cognitivas de las personas con la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, hasta el momento no hay pruebas de que la eliminación de las placas de beta-amiloide proteja a las personas del deterioro cognitivo y funcional.
Varios ensayos, a pesar de mostrar una reducción en las placas, han mostrado poca o ninguna diferencia en los síntomas entre los pacientes con hMab y los controles con placebo.
Aducanumab y lecanemab
Algunos hMab, como el bapineuzumab, fallaron después de que los ensayos no demostraran eficacia clínica en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Muchos otros todavía están pasando por pruebas.
De estos, dos, aducanumab (comercializado como Aduhelm) y lecanemab Trusted Source (Leqembi), ahora han recibido la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Aducanumab recibió la aprobación en julio de 2021 y lecanemab en enero de 2023.
El Dr. Anton Porsteinsson, profesor y director del Programa de Educación, Investigación y Cuidado de la Enfermedad de Alzheimer (AD-CARE) en el Centro Médico de la Universidad de Rochester, ha estado muy involucrado en muchos de los ensayos.
Habiendo trabajado en bapineuzumab, fue uno de los 200 investigadores del sitio en el estudio ENGAGE Trusted Source sobre aducanumab. También fue consultor del comité asesor de la FDA sobre la relevancia clínica de los datos del estudio EMERGET de fuente confiable.
Otros hMabs habían mostrado efectos similares, pero, continuó, «este fue el primero que tenía un conjunto de datos que llegó al punto de enviarlo a la FDA».
Resultados contradictorios del ensayo de aducanumab
El fabricante de medicamentos Biogen financió dos ensayos de fase 3 de 18 meses de duración de aducanumab, ENGAGE y EMERGE.
Los participantes de los ensayos tenían deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia temprana, y una edad promedio de 70 años. Aunque los dos ensayos tenían un diseño casi idéntico, los resultados fueron bastante diferentes.
En el ensayo ENGAGE, aducanumab no mostró ningún beneficio sobre el placebo. En el ensayo EMERGE, el tratamiento farmacológico mostró un beneficio estadísticamente significativo a una dosis más alta.
Sin embargo, ambos estudios se terminaron antes de tiempo después del análisis de los datos del primer 50% de los participantes, como explicó el Dr. Porsteinsson: «Ambos estudios en realidad se detuvieron prematuramente porque el análisis intermedio sugirió que no iban a cumplir con sus criterios de valoración».
Sin embargo, Biogen continuó recopilando datos durante otros 3 meses. Un nuevo análisis de los datos confirmó la falta de beneficio del medicamento en el estudio ENGAGE, pero sugirió algún beneficio cognitivo en pacientes que recibieron una dosis más alta de aducanumab en el estudio EMERGE.
“Es muy importante entender que el conjunto de datos se deterioró […] esos estudios se detuvieron prematuramente. La razón de eso, dijo la compañía, fue la falta de eficacia, luego hubo dos estudios con resultados opuestos”.
Dr. Antón Porsteinsson
Continuó: “Biogen sintió que podían presentar un buen caso de por qué el estudio ENGAGE fue negativo. Los pacientes con exposición adecuada al fármaco tuvieron un resultado favorable. [La empresa consideró que] EMERGE refleja lo que hace aducanumab”.
Efectos adversos
Una preocupación con aducanumab fue la frecuencia de los efectos secundarios, en particular las anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide Fuente confiable (ARIA). Estos efectos secundarios son muy comunes y dependen de la dosis con hMabs. En los ensayos de aducanumab, alrededor de un tercio de los participantes desarrollaron ARIA.
Aunque muchas ARIA (alrededor del 65 %) no tienen síntomas clínicos, en algunas personas los efectos pueden ser graves e incluso mortales.
El Dr. Porsteinsson aconsejó que la selección cuidadosa de los pacientes y el control clínico podrían minimizar el riesgo de resultados graves de las ARIA.
Los pacientes con una composición genética particular, aquellos con dos copias del alelo APOE E4, así como los que toman anticoagulantes, o las personas que tienen antecedentes de hemorragias cerebrales tienen un mayor riesgo, por lo que deben ser monitoreados cuidadosamente durante el tratamiento.
Sin embargo, señaló que lecanemab tiene aproximadamente un tercio de la frecuencia ARIA de aducanumab para obtener beneficios similares, aunque es más probable que los pacientes experimenten reacciones a la infusión con lecanemab.
Aprobación provisional
En julio de 2021, la FDA aprobó aducanumab en su vía de aprobación acelerada.
Según la fuente confiable de la FDA, «los pacientes que recibieron el tratamiento tuvieron una reducción significativa de la placa beta amiloide dependiente de la dosis y el tiempo, mientras que los pacientes en el brazo de control de los estudios no tuvieron una reducción de la placa beta amiloide».
La aprobación acelerada se otorga a un fármaco que aún no ha demostrado un beneficio clínico comprobado, pero que es razonablemente probable que lo haga debido a un criterio de valoración indirecto, en el caso de aducanumab, la eliminación de las placas de amiloide.
Una condición para la aprobación acelerada es que se realicen más estudios de fase 3 para verificar el beneficio clínico del fármaco.
Biogen está realizando un estudio de confirmación posterior a la aprobación. Este ensayo de fase 4, ENVISION, debería llegar a su finalización primaria después de 4 años, por lo que pasará algún tiempo antes de que sepamos si aducanumab tiene un beneficio clínico significativo.
