La Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego ha recibido una subvención de ocho millones de dólares por cinco años del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) para estudiar la genética de los trastornos por consumo de sustancias.
La subvención apoyará un Centro de Excelencia Central P30 del NIDA, cuyo objetivo final es comprender por qué algunas personas son más susceptibles a la adicción que otras.
Este conocimiento será fundamental para desarrollar tratamientos más personalizados y efectivos para abordar la crisis de salud pública que plantean los trastornos por consumo de sustancias, que afectan a decenas de millones de estadounidenses con un enorme costo para la economía estadounidense.
Algunas personas que beben alcohol o prueban sustancias ilícitas se vuelven adictas a estas drogas, pero la mayoría no, según el investigador principal Abraham Palmer, Ph.D., profesor y vicepresidente de investigación básica en el Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina .
“Y esa vulnerabilidad es en parte genética”, dijo Palmer. “Estamos muy interesados en saber cuáles son las diferencias genéticas entre las personas que desarrollan trastornos por consumo de sustancias y las que no los desarrollan”.
El centro P30 utiliza ratas de raza heterogénea (HS) como organismo modelo para abordar esta cuestión porque, al igual que los humanos, muestran diferencias individuales en sus comportamientos de búsqueda de drogas y sus genomas se prestan a estudios de asociación genotipo-fenotipo.
También comparten muchos de los mismos genes que controlan las vías de recompensa en el cerebro que se cree que son importantes en los trastornos por consumo de sustancias.
El centro se basará en 10 años de investigación apoyada por el NIDA para trazar un mapa de la relación entre los genotipos de las ratas HS y estos rasgos conductuales complejos.
“Tenemos una enorme base de datos tanto del comportamiento de los animales como de las características genéticas de esos animales, lo que nos permite observar la relación entre el genotipo de un animal y su fenotipo para entender qué diferencias genéticas importantes dan forma a determinados comportamientos”.
Abraham Palmer, Ph.D., profesor y vicepresidente de investigación básica en el Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego
En una investigación realizada por Palmer, Francesca Telese, Ph.D., profesora adjunta de psiquiatría, y sus colegas, se utilizó la secuenciación de ARN de un solo núcleo para comparar la expresión genética de células cerebrales individuales en las amígdalas de ratas HS que consumieron grandes cantidades de cocaína frente a las de las que se abstuvieron.
La amígdala es una zona del cerebro que se encuentra en todos los mamíferos, incluidos los humanos, y desempeña un papel central en la adicción.
“Al observar estos núcleos individuales, pudimos ver muchas diferencias que persisten semanas después de que el medicamento ha desaparecido”, dijo Palmer.
Uno de los patrones más fuertes fue una diferencia en los genes relacionados con el estrés oxidativo, que afecta el metabolismo energético celular.
Las células cerebrales de las ratas que preferían la cocaína también mostraron un aumento de la señalización GABAérgica, que regula la cognición, la emoción y la motivación.
Además, estas ratas mostraron un comportamiento similar al de una recaída.
“Nuestros resultados nos sugieren que la vulnerabilidad a la adicción a la cocaína afecta la forma en que las células producen y utilizan energía”, afirmó Telese.
La glioxalasa 1 (también conocida como Glo1 ) es un gen que codifica una enzima que media la relación entre el estrés oxidativo y el metabolismo energético.
Los investigadores descubrieron que inhibir la actividad de la enzima mediante una molécula llamada pBBG revertía el comportamiento de búsqueda de droga de las ratas que previamente habían mostrado una preferencia por la cocaína.
“Esos animales redujeron drásticamente la cantidad de cocaína que consumían, mientras que los animales normales no mostraron ninguna respuesta a la droga”, dijo Palmer. “Es como si la droga estuviera haciendo algo específico en estos individuos vulnerables”.
Basándose en estos hallazgos, los investigadores creen que Glo1 podría ser un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos compuestos terapéuticos para tratar los trastornos por consumo de sustancias en humanos.
Y Glo1 es sólo uno de los muchos genes que el centro está investigando como posibles objetivos farmacológicos.
Con los costos de la adicción para los individuos y la sociedad tan altos, se necesitan urgentemente mejores opciones de tratamiento.
El centro apoya a una creciente comunidad nacional e internacional de investigadores que estudian los genes que subyacen a los trastornos por consumo de sustancias.
Realiza estudios de asociación de todo el genoma y mantiene y distribuye datos de su vasto repositorio de relaciones genotipo-fenotipo conductual a otros investigadores.
Su completa base de datos permite al centro proporcionar a los investigadores ratas HS que no han recibido tratamiento con drogas y que presentan un riesgo genético predeciblemente alto y bajo de abuso de drogas, lo que las convierte en un modelo particularmente bueno para estudiar la adicción humana.
Para fomentar la innovación y apoyar el desarrollo de la fuerza laboral, el centro también ofrece subvenciones y servicios a investigadores en etapa inicial para estudios piloto.
Además, ofrece oportunidades de investigación inmersiva para estudiantes de secundaria y de grado en los laboratorios afiliados al centro.
La investigación apoyada por el centro también podría conducir a nuevos tratamientos para otros trastornos psiquiátricos.
Otros investigadores principales del proyecto incluyen a Oksana Polesskaya, Ph.D., del Departamento de Psiquiatría de la UC San Diego, Leah Solberg Woods, Ph.D., profesora de fisiología y farmacología de la Universidad Wake Forest, y Pejman Mohammadi, Ph.D., profesor asociado del Instituto de Investigación Infantil de Seattle y del Departamento de Ciencias del Genoma de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
