NNC2215, una insulina sensible a la glucosa recientemente desarrollada, ajusta automáticamente su actividad en función de los niveles de azúcar en sangre, lo que ofrece un mejor control glucémico y reduce el riesgo de hipoglucemia en pacientes con diabetes.
Estudio: Insulina sensible a la glucosa con atenuación de la hipoglucemia. Crédito de la imagen: AYO Production/Shutterstock.comEstudio: insulina sensible a la glucosa con atenuación de la hipoglucemia . Crédito de la imagen: AYO Production/Shutterstock.com
En un estudio reciente publicado en Nature , los investigadores informan sobre el diseño y la eficacia experimental de NNC2215, un nuevo conjugado de insulina que comprende macrociclos y glucósidos que se unen a la glucosa añadidos sintéticamente.
A diferencia de las intervenciones convencionales con insulina, NNC2215 fue diseñado para demostrar una bioactividad reversible y sensible a la concentración de glucosa.
Es capaz de prevenir las sobredosis de insulina (y la hipoglucemia resultante), pero reduce la actividad a bajas concentraciones de glucosa en sangre y aumenta la actividad hasta en un 3,2 % a concentraciones de glucosa más altas.
El estudio validó la seguridad y eficacia de la nueva intervención con insulina tanto en sistemas in vitro como in vivo .
Los sistemas de modelos animales revelaron que la bioactividad sensible a la glucosa de NNC2215 era comparable a las terapias con insulina convencionales sin el riesgo de hipoglucemia.
Estos hallazgos pueden marcar el comienzo de una nueva era en el tratamiento de la diabetes sin la necesidad de un control constante de la glucemia, y la dosis de insulina constituye una de las principales deficiencias de las terapias actuales.
La diabetes es una enfermedad crónica y frecuente que se caracteriza por la incapacidad del organismo para mantener la homeostasis de la glucosa mediante la producción o modulación intrínseca de insulina.
Los enfoques convencionales para el tratamiento de la diabetes implican el uso de insulina administrada externamente para compensar las deficiencias fisiológicas.
Desafortunadamente, el consumo excesivo de insulina puede provocar hipoglucemia (concentración de glucosa en sangre < 3,9 mM), una afección incómoda y a menudo grave desde el punto de vista médico.
El tratamiento rutinario de la diabetes requiere un control constante del nivel de glucosa y modificaciones posteriores de las dosis de insulina determinadas por el usuario.
Dados los peligros de la hipoglucemia, los pacientes diabéticos consumen con frecuencia dosis conservadoras de insulina (especialmente por la noche, cuando los riesgos de hipoglucemia se exacerban), lo que da como resultado un control de la glucosa subóptimo.
Se ha propuesto la insulina sintética autorreguladora, capaz de alterar su bioactividad al cambiar dinámicamente las concentraciones de glucosa, como una alternativa más segura a las intervenciones convencionales para la diabetes.
Lamentablemente, todavía no se han encontrado ejemplos clínicamente validados
de esto.
Este estudio mejora los tratamientos previos con insulina para la diabetes mediante el desarrollo de un nuevo conjugado de insulina llamado “NNC2215”.
La seguridad y eficacia de NNC2215 se probaron utilizando líneas celulares humanas en el laboratorio y modelos animales, incluidos ratones y cerdos.
El NNC2215 se creó modificando la insulina humana en regiones específicas: la región B29 (macrociclo) y la región B1 (glucósido).
La capacidad del macrociclo para unirse a la glucosa se probó mediante calorimetría y la afinidad de todo el conjugado por la glucosa se midió mediante espectrometría de masas. Antes de su síntesis, se predijo la estructura 3D del NNC2215 mediante modelado informático.
El rendimiento de NNC2215 se evaluó mediante diversas pruebas de laboratorio (medición de la afinidad por la glucosa, fosforilación y producción de grasa) y estudios con animales (regulación de la glucosa en ratas y cerdos, así como pruebas farmacocinéticas/farmacodinámicas).
En el laboratorio, las pruebas se realizaron utilizando células de riñón de hámster modificadas genéticamente, mientras que las pruebas con animales se realizaron en ratas Sprague-Dawley macho y cerdas hembra.
Las pruebas de espectrometría de masas de la capacidad de unión a la glucosa de NNC2215 mostraron que su unión más fuerte se produjo en concentraciones de glucosa inferiores a 4 mM. Mostró una afinidad de unión entre 0 y 20 mM, que coincide con los niveles de glucosa que se observan normalmente en pacientes con diabetes (3,9 mM a 30 mM).
Esto destaca el rango de sensibilidad óptimo de NNC2215 y demuestra que supera a los “interruptores sensibles a la glucosa” anteriores.
En modelos animales, NNC2215 ajustó dinámicamente la liberación de insulina en función de los niveles de glucosa en sangre de ratas. En modelos porcinos, también demostró un efecto protector contra la hipoglucemia.
Además, NNC2215 podría compensar hasta un 30% de insulina humana adicional cuando se administraran dosis más bajas de NNC2215, lo que garantizaría un control confiable y eficaz de la glucosa.
Esto podría permitir dosis de insulina más pequeñas y más frecuentes, lo que mejoraría el control de la diabetes sin el riesgo de desencadenar hipoglucemia.
Cabe destacar que, en modelos de cerdos similares a los diabéticos, la respuesta de insulina sensible a la glucosa de NNC2215 resultó en caídas menos severas del azúcar en sangre en comparación con la insulina degludec.
Después de detener una infusión de glucosa, NNC2215 mantuvo un nivel promedio de azúcar en sangre de alrededor de 4,5 mM, mientras que la insulina degludec redujo los niveles por debajo de 3 mM.
Estos hallazgos sugieren que NNC2215 podría conducir a una nueva generación de terapias de insulina “inteligentes” que mejoren los resultados de la diabetes y minimicen el riesgo de hipoglucemia y otros efectos secundarios.
