Un compuesto novedoso que tiene el potencial de matar de hambre a la bacteria que causa la tuberculosis, el principal asesino infeccioso del mundo después del SARS-CoV2, está entrando en ensayos clínicos en humanos.
Los ensayos clínicos serán financiados por la Fundación Bill & Melinda Gates, que en febrero anunció un acuerdo de licencia estratégica con la empresa de investigación biomédica Calibr para seguir desarrollando el compuesto CLB073, que se ha mostrado prometedor contra Mycobacterium tuberculosis (Mtb).
Según el acuerdo, Calibr ha otorgado a Gates MRI una licencia exclusiva para continuar trabajando en CLB073, que fue desarrollado por David Russell de CVM, el profesor William Kaplan de Biología de Infecciones en la Facultad de Medicina Veterinaria (CVM) y Brian VanderVen, profesor asociado en el Departamento de Microbiología e Inmunología (CVM).
Russell dijo que espera que el ensayo clínico en humanos, que evaluará la seguridad de CLB073, comience en los próximos meses y dure aproximadamente un año.
CLB073 funciona eliminando la fuente de carbono de las bacterias. El compuesto activa la enzima adenilil ciclasa (Rv1625c), que finalmente bloquea la capacidad de Mtb para metabolizar el colesterol, esencialmente haciéndolo pasar hambre.
“Todavía no comprendemos completamente el mecanismo de acción, pero la conclusión es que evita que las bacterias se coman el colesterol”, dijo VanderVen, quien ha estado colaborando con Russell durante los últimos 10 años.
La clave del descubrimiento, dijo Russell, fue atacar a la bacteria donde vive, en lugar del modelo tradicional de poner la bacteria objetivo en una solución de caldo rico en nutrientes para la prueba.
“La mayor parte del trabajo de descubrimiento de fármacos se realiza en caldo rico y, en realidad, la bacteria nunca ve caldo rico”, dijo. “Entonces, al colocar la bacteria dentro de su célula huésped, está restringiendo efectivamente la capacidad de la bacteria para ser flexible, lo que expone objetivos farmacológicos adicionales. Fue una teoría la que impulsó la investigación de drogas y resultó ser correcta”.
En estudios preclínicos con ratones, CLB073 mejoró significativamente la eficacia del régimen de medicamentos Nix-TB, el tratamiento estándar actual para la tuberculosis resistente a los medicamentos. Las pruebas in vivo han demostrado ser un cambio de juego, dijo VanderVen.
«Simplemente hicimos una pregunta simple: ¿Qué mata a las bacterias en el medio ambiente o en el nicho donde residen?» él dijo. “Examinamos los medicamentos en el contexto de la bacteria dentro de su célula huésped, y eso no se había hecho antes a gran escala”.
Russell dijo que el mecanismo detrás de CLB073 también podría aplicarse a otras enfermedades.
“Brian tiene varios otros compuestos que muestran una actividad mucho mejor en el entorno del huésped y una actividad mínima o nula en el caldo”, dijo. “Así que no creo que sea exclusivo de este compuesto o mecanismo en particular; Creo que es un enfoque conceptual que tiene un valor tremendo”.
Cornell y Weill Cornell Medicine se encuentran entre los 25 miembros de Tuberculosis Drug Accelerator, una red de organizaciones académicas, farmacéuticas, gubernamentales y de otro tipo que trabajan en colaboración para obtener una mejor comprensión de la enfermedad y diseñar candidatos a fármacos de alto impacto. Los miembros de TBDA comparten bibliotecas y datos compuestos, mientras trabajan juntos para desarrollar las mejores perspectivas, independientemente de dónde se originó el candidato.
“Es absolutamente sorprendente que haya una situación en la que todos los laboratorios académicos y las compañías farmacéuticas se reúnan dos veces al año para compartir todas las estructuras de los medicamentos y los datos de eficacia”, dijo Russell.
Russell y VanderVen dijeron que la asociación con Calibr y Gates MRI es crucial para llevar su compuesto del banco a la cama.
“Tratar de hacer el desarrollo de medicamentos de la A a la Z en un entorno académico no es factible, porque tendrías que reproducir todo el trabajo que las compañías farmacéuticas han invertido en el proceso”, dijo Russell. “Creo que lo más importante para nosotros es la asociación. Estamos felices de hacer ciencia y diseñar los experimentos”.
Calibr, dijo VanderVen, está bien preparado para realizar los estudios de seguridad.
«Es realmente esta colaboración», dijo, «la que une la ciencia farmacéutica y el descubrimiento».
