En un estudio reciente publicado en Nature Medicine, los investigadores comprobaron si el estado de la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) estaba asociado a los cambios patológicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer (EA), por ejemplo, la demencia clínica.
Acerca del estudio
En el presente estudio, los investigadores utilizaron datos de secuenciación del genoma completo (WGS) derivados de la sangre de dos cohortes del proyecto Trans-omics for Precision Medicine (TOPMed), el Framingham Heart Study (FHS) y el Cardiovascular Health Study (CHS), para identificar variantes CHIP.
El conjunto de descubrimientos comprendía datos de secuenciación de ADN sanguíneo de 1.362 y 4.368 individuos con y sin EA, respectivamente.
Dado que el FHS y el CHS eran estudios prospectivos con datos sobre el diagnóstico incidental de EA.
En este estudio los investigadores utilizaron modelos de regresión de riesgos competitivos (CRR, por sus siglas en inglés) de tiempo a evento empleados para derivar la asociación entre CHIP y EA.
Además, el equipo conocía la edad de todos los donantes de sangre en el momento de la extracción, su sexo y el genotipo de la apolipoproteína E (APOE) como covariables para el modelo de estudio.
En particular, todos los individuos diagnosticados de EA cumplían los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares (NINCDS) y de la Asociación de EA y Trastornos Relacionados (ADRDA) para EA definitiva, probable o posible.
En la mayoría de los casos, realizaron el diagnóstico de EA antes de la extracción de sangre; sin embargo, incluso en los casos de EA prevalente e incidente, el diagnóstico se realizó en los cinco años siguientes a la extracción de la muestra de sangre.
Una asociación entre CHIP y el genotipo APOE podría haber confundido los resultados del estudio; por lo tanto, los investigadores también determinaron la prevalencia de los genotipos APOE estratificados por el estado CHIP en TOPMed, que utilizó WGS de menor profundidad.
El factor genético de riesgo más potente para la EA es el genotipo APOE, siendo APOE ε4 el que confiere mayor riesgo que el alelo APOE ε3, mientras que APOE ε2 proporciona protección.
A continuación, los investigadores replicaron el hallazgo utilizando los datos del Proyecto de Secuenciación de la EA (ADSP) para maximizar el poder de detección de las asociaciones CHIP. Para ello, también secuenciaron 1.776 muestras del ADN derivado del cerebro.
Resultados
La prevalencia de demencia EA incidente entre los participantes de la FHS y la CHS fue de 92/2.437 y 166/743. En comparación con la FHS, la CHS tenía más participantes de sexo femenino con, de media, más edad, lo que condujo a una mayor tasa de demencia EA en la CHS frente a la FHS (22,3% frente a 3,8%) en el periodo de seguimiento.
Los análisis de aleatorización mendeliana (RM) ayudaron a los investigadores a extraer inferencias causales entre los polimorfismos genéticos heredados que influyen en el riesgo de un rasgo y su asociación con una enfermedad (en este caso, CHIP y EA).
El equipo realizó una RM de una y dos muestras y otra de dos muestras utilizando 24 y 36 polimorfismos asociados al CHIP para el riesgo de EA como instrumentos y el CHIP como resultado.
En la primera, hallaron que un mayor riesgo genético de CHIP se asociaba con menores probabilidades de EA y ninguna evidencia de un efecto causal en esta dirección en la segunda, con OR respectivas de 0,90 y 0,97 por 1 log-odds de aumento en el riesgo de CHIP, P=3,3 × 10-4, 0,26 utilizando el estimador de la mediana ponderada.
En las cohortes CHS y FHS, la disminución del riesgo de demencia EA asociada al CHIP fue de una magnitud similar entre las personas con el genotipo APOE ε3ε3 o con un alelo APOE ε4, pero no en aquellas con los genotipos APOE ε2ε2 o APOE ε2ε3.
Conclusiones
Los investigadores presentaron pruebas a favor del papel de las células mutantes derivadas de la médula ósea en la protección contra el riesgo de progresión a EA.
En primer lugar, demostraron que los portadores de CHIP tenían un menor riesgo de demencia de EA (odds ratio [OR] = 0,64) en múltiples cohortes, un efecto no atribuible a un sesgo de supervivencia.
En consecuencia, siete de ocho portadores del CHIP tenían mutaciones en la sangre y en una fracción del cerebro enriquecida en microglía.
Asimismo, seis portadores de CHIP tenían células mutadas que comprendían una gran proporción del conjunto microglial en las muestras examinadas, es decir, la primera evidencia preliminar de infiltración cerebral por células mutantes derivadas de la médula ósea, que tenían un fenotipo similar al microglial.
En segundo lugar, los análisis de RM apoyaron una sorprendente asociación causal inversa entre el CHIP y la demencia de la EA.
Una puntuación más alta en la densidad de placas neuríticas y en la distribución de ovillos neurofibrilares indica una acumulación más extensa de características patológicas durante la autopsia cerebral.
En este estudio, en tercer lugar, los investigadores demostraron que el CHIP modulaba la fisiopatología de la EA. Por ejemplo, redujo los niveles de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares en personas sin demencia relacionada con la EA.
Así, en los participantes en el ADSP, el cambio neuropatológico de la EA (ADNC) fue menor en los portadores de CHIP que en los no portadores de CHIP con el genotipo APOE ε3ε3 o un alelo APOE ε4; sin embargo, no ocurrió lo mismo en los portadores de los genotipos APOE ε2ε2\ε2ε3.
El grado de protección frente a la demencia de la EA en los portadores del CHIP era comparable al de los portadores de un alelo APOE ε2, el alelo hereditario que confiere la mayor protección frente a la EA.
Sorprendentemente, los portadores de CHIP tenían una alta proporción de células mutantes similares a la microglía en sus cerebros, según se evaluó mediante secuenciación de amplicones de núcleos de muestras con fracciones cerebrales clasificadas y no clasificadas.
Se carece de terapias que ralenticen o detengan eficazmente la progresión de la EA. Basándose en los resultados del estudio, los autores predicen que una caracterización más amplia de las variaciones fenotípicas entre las células microgliales mutantes y las silvestres podría proporcionar información muy necesaria sobre cómo detener la progresión de la EA.
